Macrólidos

martes, 19 de febrero de 2008

MACRÓLIDOS

PROTOTIPO:

ERITROMICINA _ Bacteriostáticos

INDICACIONES
  • Infecciones de la comunidad en alérgicos a penicilinas
  • Infecciones oportunistas en pacientes con SIDA

POPULARIDAD NUEVOS MACRÓLIDOS:

Ventajas Farmacocinéticas??

menor toxicidad e interacciones

Macrólidos

  • Un anillo lactónico macrocítico al que se unen diversos desoxiazúcares
  • LLa familia sigue aumentando….razones???:

a) Mejorar actividad antibacteriana eritromicina

b) Mejorar la absorción oral

c) Prolongar t ½ y disminuir el intervalo entre dosis

d) Disminuir RAM G-I (sobre todo)

e) Disminuir interacciones farmacológicas

Clasificación

Químicamente hay 3 grupos de macrólidos:
  1. Anillo lactónico con 14 átomos: eritromicina, oleandomicina, roxitromicina, claritromicina, diritromicina y fluritromicina
  2. Anillo lactónico con 15 átomos: Azitromicina
  3. Anillo lactónico con 16 átomos: espiramicina, josamicina, midecamicina y rokitamicina

Mecanismo de acción

.. Inhiben síntesis proteica por unirse al sitio P en la subunidad 50S del ribosoma bacteriano

.. Los del grupo eritromicina:

Bloquean la traslocación del peptidil-ARNt del ribosoma

.. Los del grupo de la espiramicina:

inhiben la formación del enlace peptídico previo al proceso de traslocación.

.. Las diferencias en m. de a. se deben a diferencias en el sitio de fijación: la eritromicina se une a la proteína L22, y la espiramicina a la L27. Ambas estructuras son parte de la compleja estructura de la subunidad 50 S del ribosoma, constituida por 2 moléculas de ARN y 33 proteínas diferentes

Bacteriostáticos o bactericidas dependiendo de:

..La especie bacteriana sobre la que actúan

.. Tamaño del inóculo

.. Fase de crecimiento en que se encuentre las bacterias

.. Concentración que alcance el antibiótico en el lugar de la infección

A concentraciones subinhibitorias se mantiene el efecto antibacteriano:

EFECTO POSTANTIBIÓTICO

(es variable para los diferentes macrólidos) Los macrólidos necesitan 3-4 veces la concentración mínima inhibitoria (CMI) para conseguir la concentración mínima bactericida (CMB). Esta cct debe mantenerse un tiempo suficiente, ya que que el efecto bactericida es tiempo-dependiente.

Resistencia

.. Bacterias Gram negativas:

intrínsecamente resistentes a eritromicina (base débil) por dificultad de atravesar la membrana del germen

.. Mutación cromosómica:

(cambia el sitio de fijación en la subud 50S) disminuyendo afinidad (bacilo subtilis, streptococo pyogenes y E.coli)

.. Alteraciones en el RNAr 50S por transferencia de plásmidos que contienen el gen de una ARN-metilasa capaz de metilar la adenina (reduce la fijación del ATB)

.. Además, la ARN-metilasa es inducible por cct bajas de eritromicina, en la siguiente exposición es ineficaz (stafilococo aureus, streptococo pyogenes y enterococo faecalis)

.. Inactivación enzimática de macrólidos por esterasas y fosforilasas (E.coli, esterasa inactiva anillo lactónico de 14 atomos) resistencia no siempre cruzada

Espectro

.. Cocos Gram positivos

.. Algunos bacilos Gram positivos

.. Anaerobios (bucales)

.. Resistentes: bacilos Gram negativos

.. Gran sensibilidad a streptococos (de elección en alérgicos a penicilinas)

Gran actividad:

Legionella, Mycoplasma, Chlamydia, campylobacter, toxoplasma

.. Claritromicina: presenta mayor sensibilidad (in vitro) s/Chlamydia trachomatis y Legionella

.. Azitromicina: mayor sensibilidad H.influenzae y H.parainfluenzae

.. Claritromicina mayor actividad micobacterias: M.avium, M.tuberculosis (se potencia con clofazimina +rifabutina)

Gran actividad :

•Campylobacter (azitromicina) Helicobacter (claritromicina)

•Borrelia burdogferi (azitromicina mayor que claritromicina mayor que eritromicina)

•Toxoplasma gondii: Espiramicina, azitromicina, claritromicina

•Bordetella pertusis, Corynebacterium diphtheriae, Neisseria gonorrhoeae,

Ureaplasma urealyticum y Treponema pallidum.

Las más usadas son eritromicina, claritromicina, roxitromicina y azitromicina:

  • Eritromicina: 250-500 mg/6hs oral o 30-40mg/k/d indicada en la mayoría de las infeccciones Gram positivos, en alérgicos a penicilina, también neumonía por Micoplasma y Legionella
  • Claritromicina 250-500mg/12 h/oral o 15 mg/k/d, la azitromicina y la roxitromicina poseen el mismo espectro que claritromicina, con excepción de claritro y azitromicina que cubren mejor el espectro de H. influenzae , Clamidia pneumoniae y micobacterias atípicas (t ½ + larga 1-2 v. día)
  • Espiramicina: mas empleada en odontología

Características farmacocinéticas

.. Eritromicina base inactivada por HCl (capsulas cubierta entérica)

.. Sales p/mejorar biodisponibilidad oral (+ estables): estolato, estearato, etilsuccinato y propionato

.. Etilsuccinato y estarato se absorben más completamente (no se ha demostrado importancia clínica)

.. Eritromicina VIV: lactobionato (soluble en agua) alcanza cct mayores (IM muy dolorosa, no se usa)

..

Biodisponibilidad oral: claritromicina 2 veces mayor que eritromicina

Azitromicina: 1,5 veces mayor

Alimento: disminuye h/50% absorción de azitromicina

Claritromicina, se absorbe mejor con estómago lleno

.. Cct plasmática max: 1,5-3 hs por vía oral c/cualquiera

.. Azitromicina y diritromicina: rápida distribución tisular

.. Ccts tisulares superiores a las plasmáticas que persisten por periodos de T

prolongados

.. Ccts de azitromicina en pulmón, amigdala, higado, riñon y mucosa gástrica son

10-100 veces mayores que plasmáticas

.. T ½ : cct de azitromicina en próstata, amigdala y tejido pulmonar se mantiene durante 2-4 días

.. Diritromicina y claritromicina se comportan similarmente (aunque la relación tej/plasma no es tan grande para claritromicina)

.. Alta cct intracelular: macrófagos alveolares: 9-23 veces mayor que LEC

Neutrófilos: 4-24 veces mayor (* bacterias intracelulares)

.. LCR: pasan poco (solo se administra VIV en meningitis S. pneumonia, altamente sensible)

.. Cct cerebral mucho mayor que en LCR: útil en toxoplasmosis cerebral

.. Pasa placenta y leche materna

.. Metabolismo : hepático: CYP3A4

.. Eritromicina cct en higado, parcialmente metabolizada x desmetilación, se elimina por bilis, puede reabsorberse y se elimina por heces

.. 5% aproximadamente se elimina por orina inalterada

.. T ½ de eliminación = 1,5 h (anuria=5 h, aumentar el intervalo entre dosis)

.. Ni dialisis ni hemodialisis disminuyen cct, no se necesitan dosis adicionales

.. . Diferencias entre eritromicina y el resto:

... aum t ½ de claritromicina= 3,5-7 h

.. roxitromicina 13 h

.. azitromicina 40 h

.. Diritromicina 30-44 h

Patrón de Reacciones adversas

.. G-I: dolor epigástrico intenso, vómitos, diarrea (estimulan motilina) mayor p/ los de 14 átomos

..Hepáticas: hepatitis Colestasica (luego 10-20 días)

.. Vértigos, acúfenos y sordera en dosis altas (reversible)

.. Raramente urticaria o hipersensibilidad

.. CVC: raras Respiratorias: (2%) disnea, asma

.. SN: confusión, paranoia, alucinaciones miedo, pesadillas

Frecuencia Reacciones adversas (% GI, SNC y Piel)

Diritromicina 5.6 4.5 0.4

Azitromicina 9.6 1.3 0.6

Roxitromicina 3.9 0.4 0.7

Claritromicina 6 2 0

Eritromicina 27 4 1

Interacciones farmacocinéticas

.. Principales fármacos inhibidores enzimáticos:

Amiodarona

Diltiazem

Verapamilo

Ketoconazol, itraconazol

Ciprofloxacina y enoxacina

Eritromicina

Cloramfenicol

Isoniacida

Cimetidina (ranitidina menos)

Fenilbutazona

Ac. Valproico (único antiep. Inhibidor)

Fluoxetina (inhibe s/todo otros psicofármacos, capáz de aum h/500v la cct pl de otros ATD tricíclicos)

Alcohol (Ingesta aguda en gdes cantidades, peligroso con BZ)

Jugo de pomelo (se ha usado para bajar dosis de ciclosporina en trasplantados ya

que tiene importante metabolismo de 1º paso y es el que inhibe el jugo)

Fármacos Objeto de inhibición enzimática

Anticoagulantes orales

Ciclosporina (es muy nefrotóxica)

Teofilina (puede dar arritmias graves con eritromicina u otro macrólido, asociación frecuente en Bronquitis crónica descompensada, también con Cimetidina)

Fenitoína

Carbamacepina

Terfenadina

Astemizol

Cisaprida

Estas 3 últimas prolongan el QT del ECG y al agregar un inhibidor como ketoconazol o itraconazol se pueden producir arritmias graves incluso fatales

CYP 3A4 el más importante para metabolizar fármacos

Sustratos - Inducido por - Inhibido por

Docetaxel Tamoxifeno ninguno Nefazodone

Inh.proteasas, Nevirapina ninguno Mibefradil

Terfenadina, astemizol ninguno Ritonavir, saquinavir

Buprenorfina, sildenafil ninguno Jugo De Pomelo

Lovastatina Sinvastatina atorvastatina ninguno Itraconazol, Ketoconazol, fluconazol

Nifedipina, diltiazem, felodipina, nisoldipina, Nitrendipina, Verapamilo- Fenitoina - Gestodeno, 17 b-estradiol, progesterona, testosterona

Lidocaina, eritromicina, troleandomicina- Rifampicina - Eritromicina, Claritromicina, espiramicina, fosfomicina

Ciclosporina tracolimo- Dexametasona -Budesonida, Cortisol

Amiodarona, pimozida, haloperidol , midazolam, alprazolam, triazolam- Carbamacepina- Diltiazem, Verapamilo

CYP3A4 a altas ccts en intestino delg. Acetilador lento: distonías con antipsicóticosl

METABOLISMO DE PRIMER PASO

Fármacos con alto metabolismo de 1º paso puede AUM marcadamente la cct al administrar un inhibidor del metabolismo

CYP3A4 metabolismo de 1º paso:

Muy alto: buspirona, ergotamina, lovastatina, nimodipina, saquinavir, simvastatin

Alto: estradiol, atorvastatina, felodipina, indinavir, isradipina, nicardipina, propafenona y tracolimus

Intermedio: amiodarona, carbamazepina, carvedilol, cisaprida, ciclosporina, diltiazem, etinilestradiol, etoposido, losartan,midazolam, nifedipina, nelfinavir, ondansetron, pimozida, sildenafil, triazolam, verapamilo

Interacciones importancia clínica

Anticonvulsivantes: carbamacepina, fenitoina inducen CYP3A4 reduciendo concentración de anticonceptivos, ciclosporina, warfarina

Inhibidores de CYP3A4: pueden dar toxicidad con carbamacepina.

Inmunosupresores: ketoconazol inhibe metab. Ciclosporina y aumenta al doble la concentración

Hipérico induce metabolismo ciclosporina(CYP3A4) y ha causado rechazo de injertos

Inhibidores de proteasas: Ritonavir (inh CYP3A4) si se da con saquinavir (sustrato) aumenta un 33% la cct de saquinavir. jugo pomelo aumenta el doble la cct de saquinavir. Hiperico (inductor) reduce en 57% la cct de indinavir (sustrato) llevando a fracaso en la terapéutica

MACRÓLIDOS : interacciones

.. Eritromicina, troleandomicina: inhiben metababolismo de midazolam, ciclosporina

.. Roxitromicina: inhibe metabolismo midazolam

.. Eritromicina y claritromicina: incremento niveles plasmáticos de terfenadina, azitromicina no tiene este efecto

++ - -

How important are gender differences in

pharmacokinetics? Clin Pharmacokinet 2002; 41: 329-342

.. Los hombres parecen tener mayor actividad de CYP1A2 y CYP2E1, y también del transportador glucoproteína P, algunas isoformas de glucuroniltransferasas y sulfotransferasas.

.. Las mujeres mayor actividad del CYP2D6.

..No parece haber diferencias en CYP2C19 y el CYP3A.

.. Se ha descrito una depuración hepática mayor en mujeres para los sustratos de:

CYP3A y la glucoproteína P, como eritromicina y verapamilo por aumento de la

disponibilidad intrahepatocelular de substrato 13

Aplicaciones terapéuticas

Primera elección: en escasa infecciones, Neumonia por legionella pneumophila y Micoplasma neumonia, Tos ferina, difteria y gastroenteritis por Campylobacter jejuni

Alternativos a penicilinas en alérgicos

Alternativos a tetraciclinas en infec. Chlamydia trachomatis (niños y embarazadas)

Eficaces: Moraxella catarralis, Eikenela corrodens y Listeria monocitogenes

Diferencias

Eritromicina:

es la más eficaz como alternativa a penicilina en alérgicos, para la faringoamigdalitis estreptocócicas y en infecciones por neumococos sensibles a penicilina

Azitromicina es la más eficaz en infecciones respiratorias por H.influenzae

Claritromicina : de elección en Mycibacterium avium y helicobacter pylori

Otitis media : (S.pneumonia, H influenzae,y M.catarralis) son alternativa a amoxicilina la claritromicina y azitromicina

Borrelia Burgdorferi (Lyme): claritro y azitromicina

Espiramicina: profilaxis meningitis meningo alternativa a cipro, rifampicina o ceftriaxona

Roxithromycin associated with cardiac arrhythmias. WHO Drug Information 1996;10:190

.. Nueva Zelanda: 4 notificaciones de taquicardia y/o palpitaciones en pacientes que eran tratados con roxitromicina, más otra de fibrilación ventricular y paro cardíaco en una mujer de 31 años sin otros factores de riesgo. Se sabe que la eritromicina también puede producir este efecto

Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events, and azithromycin in male survivors of myocardial infarction. Circulation 1997;96: 404-407.

.. La Chlamydia pneumoniae, una causa frecuente de infección respiratoria, se ha asociado a riesgo de cardiopatía isquémica (JACC 1996;27:1555). En los pacientes con cardiopatía isquémica se encuentran títulos más elevados de anticuerpos anti-Chlamydia pneumoniae, y el germen ha sido identificado en el interior de muchas lesiones arterioscleroticas.

..

¿Se trata sólo de un comensal inocente que coloniza las lesiones arterioscleroticas cuando ya se han formado o las inicia y perpetúa?

Zithromax fails to reduce CV events. Scrip 2002;2734/35: 28.

2 ECC, se ha observado que la azitromicina no reduce la incidencia de acontecimientos cardiovasculares en prevención secundaria del infarto de miocardio (IAM).

El WIZARD (Weekly Intervention with Zithromax for Atherosclerosis and its Related Disorders), se registró una incidencia un 7% menor entre los tratados, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Estos resultados parecen en contradicción con el hecho de que la infección por Chlamydia pneumoniae induce una cascada inflamatoria que asemeja el proceso observado en una placa arteriosclerosa inestable; la C pneumoniae raramente se encuentra en tejidos normales, y por el contrario ha sido detectada hasta en un 60% de muestras de placas arteriosclerosas.

El WIZARD fue doble ciego y controlado con placebo; se aleatorizó a 7.700 pacientes que habían padecido un IAM por lo menos seis semanas antes y habían sido expuestos a C pneumoniae (título de anticuerpo mayor de 1/16). La azitromicina a dosis de 600 mg una vez al día durante los tres primeros días, seguidos de 600 mg una vez por semana durante tres meses

Ensayo clínico abierto unicéntrico se comparó 1 dosis única de 1 g de azitromicina con "inyecciones i.m." de 2,4 mill.UI de penicilina Bz

La variable principal fue positivización de pruebas serológicas en los 3 meses siguientes.

96 participantes: ninguna de las 40 personas evaluables incluidas en el grupo azitromicina y ninguna de las 23 evaluables incluidas en el grupo penicilina benzatina presentó ningún signo de sífilis.

Azithromycin compared with penicillin G benzathine for treatment of incubating syphilis. Ann Intern Med 1999; 131: 434-437.

.. Tratamiento triple con omeprazol (20 mg cada 12 h), claritromicina (500 mg cada 12 h) y amoxicilina (1 g cada 12 h) durante una semana pauta más aceptada en españa

Una sugerencia racional para el tratamiento erradicador de la infección por Helicobacter

pylori. Med Clin (Barc)1999; 113: 334-336

Clinical outcome and influencing factors of a new short-term quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication. Arch Intern Med, 2002; 162:153-160

Evaluar la eficacia de una pauta corta de tratamiento erradicador en 243 pacientes infectados por Helicobacter pylori.

3 grupos de tratamiento, según la edad, el hábito tabáquico y el diagnóstico:

a) 5 días con 3 antibióticos (amoxicilina 1 g cada 12 h, claritromicina 250 mg cada 12 h, y metronidazol 400 mg cada 12 h) y lanzoprazol (L5),

b) la misma combinación con ranitidina 300 mg cada 12 h (R5), y

c) la misma combinación antibiótica con lansoprazol durante 3 días con 2 días de pretratamiento con lansoprazol (L3).

Completaron el ensayo 234 pacientes.

se confirmó erradicación en un 86,4% de los casos: un 89,2% en el grupo L5 frente a un 81,2% en el grupo L3, frente a un 88,8% en el grupo R5; las diferencias no fueron significativas.

una menor edad (menos de 55 años, p="0,03), una historia de úlcera péptica (p=0,04), el tabaco (p=0,03), la resistencia al metronidazol (p=0,003), unas concentraciones bajas de ranitidina (p=0,005), y determinadas cepas, se asociaron a un fracaso en la erradicación.

La pauta cuádruple es una opción terapéutica eficaz, segura

Guidelines for managing community acquired pneumonia in adults. BMJ 2002; 324:436-437.

.. Sociedad Británica Torácica: nuevas recomendaciones para el tratamiento de la neumonía

adquirida en la comunidad en adultos

..

El fármaco de primera elección sigue siendo amoxicilina, entre 500 mg y 1 g tres veces al día.

.. Alternativos: eritromicina (500 mg 4 tomas) y claritromicina (2 tomas de 500 mg)>

Azithromycin for acute bronchitis: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2002; 359:1648-1654.

Trial shows azithromycin is no better than vitamin C for bronchitis. BMJ 2002; 324: 1175

.. La Azxitromicina se prescribe con frecuencia en bronquitis aguda(BA), se desconoce su eficacia

.. ECC (doble ciego) pacientes adultos con BA sin neumopatía de base fueron asignados al azar a:

Azitromicina o Vitamina C durante 5 días (dosis total c/u 1,5g) (también recibieron dextrometorfan y salbutamol aerosol)

.. El estudio fue detenido porque el día 7 habían vuelto a sus actividades normales 89% de los asignados a azitromicina y 89% de los asignados a vitamina C.

.. La azitromicina no es superior a la vitamina C (ambas son ineficaces en estos pacientes)

2008